聊聊辅料的相容性

编辑：147小编时间：2024-01-03 04:03:30 点击：6

编者语：我们在一个微信群内看到有同行就辅料的相容性试验进行了讲解与总结与同行共享。

（以下文字来自网络）

辅料相容性：在药品设计过程中，辅料的选择至关重要。对于辅料及其在处方中的用量选择，不仅基于它们的功能性，更重要的是要考虑药物与辅料之间的相容性。所谓的不相容性，可以定义为药物与处方中一种或多种辅料发生不良相互作用，从而导致制剂在物理、化学、微生物学或治疗性质方面的改变。因此，辅料相容性的研究主要是用于预测药物在最终剂型中可能潜在的不相容性，同时为申报注册法规文件所需的处方中辅料及其用量的选择提供合理依据。辅料相容性的研究通常被认为是很普通并且繁琐的。但是，这些研究恰恰是药物研发过程中非常重要的工作，原因在于:包括处方的选择、药物稳定性的评估，降解产物的鉴定，以及对于相互作用机制的了解，都可以从辅料相容性研究所获得的知识中得到有益指导。如果发现药物稳定性不能尽如人意，就要采取对策以提高其稳定性。因此，在药品开发的后阶段进行系统的，周详计划和执行的相容性研究，可以有效地节省由于稳定性问题而浪费的资源和拖延的时间;同时，如果当药物产品进入后期开发的阶段，辅料相容性的研究对于引起稳定性问题的原因推测也非常有帮助。而且随时间的推移，监管的期望对此有了显著的增加。正如一直都在提倡的质量源于设计(QbD)的倡议那样，这种趋势将会一直延续。在进入申请的开发报告中，需要药物与辅料的相容性数据以证明对处方成分选择的正确性。基于辅料对药品和生产工艺的影响，相关法规已经越来越多地关注其关键质量特性(critical quality attributes,CQA)和控制策略。从药物开发过程的角度而言，通常是在对药品(药物活性成分，API)液体和固体稳定性有一定的了解之后开展这些研究，但应在处方开发之前。剂型中不相容导致的变化可以归纳为以下几点①颜色或外观的变化;②机械性能的损失(如片剂硬度);③溶出行为的变化;④物理晶型的转变，⑤升华导致的损失;⑥药效降低;⑦降解产物的增加。药物与辅料之间的化学作用在药物制剂中能观察到最普遍的反应为水解作用、脱水作用、同分异构化作用、消除作用、成环作用、氧化作用，光降解作用，以及与处方成分(辅料及其杂质)之间的特殊反应。而影响上述反应的主要因素为:温度、酸碱度(pH值)、固体中的水分、环境中的相对温度、催化剂的存在、光照、氧气、物理形态及药物和辅料的粒度。制剂中辅料影响药物稳定性的常见途径为改变制剂中的水分、改变制剂中微环境的pH值、充当了广义酸碱催化剂、直接与药物发生反应或者成为了杂质来源，而这些杂质能够直接与药物反应或在药物降解中充当了催化剂。辅料还会通过离于交换作用、多晶型的转化、低共熔物或固态溶液的形成等方式改变药物的物理化学形态。这些物理或化学状态的改变都会影响药物的化学稳定性。在固体相容性试验中，辅料的两个性质对于处方稳定性和相容性试验是尤为重要的，即为:①在不同湿度环境下的吸水能力;②引入辅料后的pH值。水分和微环境pH值的影响大多数的药物和辅料都含有水分，这些水分以结合水或非结合水的形态存在，结合水是指紧密结合到物质物理形态上的结晶水，它几乎是不能移动并且不可反应的。例如，B-内酰胺类抗生素水解不稳定，其结晶水合物却是稳定的，原因在于这些水是结合在晶体基质中且不可反应的。正如预期的那样，这类化台物的稳定性高度依赖于它们的结晶状态”。相反，非结合水通常存在于一种平衡状态中，并且有较高的分子运动性。辅料中水分随湿度的变化即反映了非结合水的含量。水分在辅料或药物和辅料混合物中的物理状态决定了其在药物与辅料相互影响中的潜在作用。辅料对水分的吸附解吸性质的影响已得到充分证实。固态系统中的水分会对稳定性有重要影响，这些影响不仅体现在可能引起药物(如乙酰水杨酸)的水解;还在于水分的参与使其作为反应介质，增加了系统的塑性和分子流动性。吸水能力强的辅料可以通过在封闭系统中清除水分的方式，预防药物降解。与一些低吸附能量的辅料相比，具有较高吸附能量特性的辅料能够降低系统中水的反应活性。而另一方面，有些辅料(如微晶纤维素)由于其弱吸附性，其中的水分又是具有高度反应活性的。原因在于:相对超细纤维来说，微晶纤维素会引起阿司匹林水解速率的增大。基于辅料带来的固体表面微环境pH值对药物化学稳定性有重要影响。由于辅料自身的化学性质和组成，它们有酸性或碱性的表面pH值。对于可溶性辅料，辅料溶液的pH值对其在固态时pH值的简单指示。而对于不溶性辅料，其中5%~20%的辅料混悬状态的pH值可以作为间接指示。基于处方前溶解性和稳定性研究，选择具有合适pH值的辅料，对辅料相容性实验设计非常有帮助。例如，呈碱性的硬脂酸镁可能导致碱敏感药物不稳定。大多数药物是有机酸/碱形成的盐，它们在酸性或碱性pH值条件下以游离酸或碱存在。少量药物会溶解在自由水中，故pH调节剂会导致药物游离酸碱基的形成。如果游离酸碱基不如其成盐形式稳定，则些时会引起药物加速降解。当然这也有可能因药物挥发或升华，以药物损失的方式引起制剂失重，而非降解产物的存在。中国对原辅料相容性，在化学药物制剂研究基本技术指导原则中的“四、处方研究”，“(二)辅料”“2、相容性研究”部分药物与辅料相容性研究为处方中辅料的选择提供了有益的信息和参考。药品申请人可以通过前期调研，了解辅料与辅料间、辅料与药物间相互作用情况，以避免处方设计时选择不宜的辅料。对于缺乏相关研究数据的，可考虑进行相容性研究。例如口服固体制剂，可选若干种辅料，若辅料用量较大的(如稀释剂等)，可按主药：辅料=1：5的比例混合，若用量较小的(如润滑剂等)，可按主药：辅料=20：1的比例混合，取一定量，参照药物稳定性指导原则中影响因素的试验方法或其他适宜的试验方法，重点考察性状、含量、有关物质等等，必要时，可用原料药和辅料分别做平行对照试验，以判别是原料药本身的变化还是辅料的影响。”如处方中使用了与药物有相互作用的辅料，需要用试验数据证明处方的合理性。（以上文字来自网络）大致的理论废话就这些，意思很明确：就是有几个第一，搞清楚自己打算用什么东西？对自己的API是否有影响？有什么样的影响？第二，搞清楚化学机理第三，搞清楚辅料有哪些隐藏的风险？（这点很重要）跟各个厂家的辅料生产工艺相关。第四，怎么开展？固体口服制剂篇前面一开始，我给大家发了一堆文字的东西。固体口服制剂的辅料相容性试验，这个应该是目前的一个工作重点。首先，我建议大家在做辅料相容性试验之前，先了解一下自己的产品API的情况：理化性质、晶型、粒径分布、结晶水、比表面积和孔隙率（此项指标在某些剂型和特殊情况的时候需要着重考察），纯度、杂质种类，杂质结构等等其次，要了解自己所选用的辅料的情况——不能每次开发项目都当成是第一次相亲谈初恋般的感觉！！主成分都要求关注那么多了，辅料作为配角，其实也要关注很多细节的。PVP——大家常用的有K30当然了，有进口的，有国产的。参比制剂里有啊，辅料相容性试验咋做呢？这里就有一个小技巧：如果想偷工减料，直接上进口的。PVP等此类高分子材料，一般都会含有“过氧化物”购买的时候，最好是先移交质管部门全检，尤其是：过氧化物！！结合自己的API药物结构，以及杂质结构分析，氧化是不是主要降解途径？！如果是，那这个时候就要选择过氧化物最低的和最高的两种PVP进行放样考察。尤其在这个地方，有条件的，有想法的偏执狂，还可以放一个专门检测过氧化物的标的物，作为考虑氧化能力程度的参照物！！！最后计算降解程度（速度和量）刚才说了，很多时候研究人员只关注API，就跟我们喜欢美女和帅哥是一样的，往往忽视了他们身边的很多配角。处方筛选就是辅料相容性试验。

稀释剂也有粒度分布，粒子形态的

这个表格里的是美剂乐的药用乳糖大家可以数数，有多少种类型？

注：以上截图选自《药用辅料功能性指标检测在国评中的应用》https://wenku.baidu.com/view/a0aa39d2cc7931b764ce1593.html?fr=search李三鸣教授的这篇PPT推荐给大家看看HPMC来讲如果是做缓控释的朋友，辅料相容性试验，这个时候就应该要关注HPMC的感受了。先了解用的是谁家的HPMC，内在质量和功能性指标，以及关键是“水化速度”能不能满足自己的控释速度要求？羟丙基含量多少——水化速度快慢——HPMC水凝胶骨架剂的控释化学基础——影响药物释放“状态”但是往往我们能拿到的HPMC很难有直接能够满足要求的，因为里面还有甲氧基，以及黏度的干扰，这个时候辅料相容性试验，不是简单地检测：有关物质。而是更多的时候要关注影响：制剂工艺（水化包干的珍珠小球球），还有可能影响后期释放状态的风险。

这个问题我们下次继续聊。辅料相容性试验——注射剂1、注射液——这个的辅料相容性，一般注射液的开发是尽可能少添加东西，尤其是保护剂。也就说，注射液的辅料相容性，其实是处方筛选的过程就直接暴露出来了。不用脑残按照1:5的套路去固体混合放样考察。2、冻干，基本上雷同注射液。但是需要考虑有所增加。就是辅料冻干后的结晶状态。今天先聊到这里。其他问题下次谈。

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